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    中国药王往事 z

    gats 2019-11-24 08:52

    中国药王往事

    行业故事

    在福布斯发布的2019年度中国富豪榜中恒瑞医药的孙飘扬家族以1824.3亿元排在第四位在他的背后其一手创办的恒瑞医药总市值也逼近4000亿元成为了中国医药公司的一哥而孙飘扬也成为了名副其实的中国药王

    1.缘起

    1958年孙飘扬出生于江苏淮安从小就是学霸的他在改革开放后的第一次高考中考上了在国内赫赫有名的制药摇篮——中国药科大学药物化学专业并在四年后来到隔壁的南京大学攻读硕士研究生

    硕士毕业后他来到江苏连云港制药厂工作这家药厂诞生于1970年到1982年时还是一个造消毒止血药水的小药厂

    与此同时在改革开放的最初几年在老家种了两年地当了八年团干部的陶惠启在而立之年被任命为连云港东风制药厂的副厂长东风制药厂是新疆生产建设兵团的附属企业成立比连云港制药厂早一年东风制药厂在当时称作一个药厂在现在来看不过一个作坊三口大水缸几十号工人搅拌着配置好的氯化钠溶液用以供应兵团建设在改革开放那一年市场在慢慢打开而东风制药厂也第一次出现了亏损而陶惠启被任命的一个核心任务就是把厂子扭亏为盈

    1986年厂子里负责营销的副总发现了有一种叫强力宁的药品市场反响不错但只有浙江海宁药业可以生产经过细致的研讨和评估陶惠启决定引入此药于是花了4万元从海宁药业买下了该产品的技术80年代末期正值国内乙肝肆虐慢性肝病层出不穷在此背景下东风制药厂选对了市场方向自研强力宁横空出世便大获成功迅速占领了全国绝大多数的市场份额强力宁的成功使得陶惠启决心深耕肝病领域而东风制药厂就是后来的正大天晴

    而从外部研发部门引入新技术的方式后来被同在连云港的孙飘扬学习并成为国内千千万万个制药厂的缩影

    那个年代通过高考考取本科学历的人寥寥可数而读完硕士的人更是凤毛麟角孙飘扬作为改革开放后的首批硕士被分配到连云港制药厂担任技术员着实有些屈才身为硕士的他一开始并不受领导重用或许是学无所用无可发挥在连云港制药厂的那段岁月孙飘扬一直没有得到升迁机会

    但孙飘扬并没有因此自暴自弃愤愤不平即使是很简单的配料计算他也尽职尽责展现了中国第一批企业家的作风由于孙的勤奋踏实他被连云港制药厂的上级医药工业公司之后的医药局调任到了医药工业公司的副科长职位孙飘扬上任后就显现出他作为一个医药科班生的独特优势表现出了在研发上的突出能力而他的能力也得到了公司总经理徐维钰和副总经理魏思忠的赏识而就在这段时期连云港制药厂经营状况每况愈下逐步走到了亏损的境地但两任厂长却都无法扭转

    徐维钰决定让孙飘扬重新回到连云港制药厂工作担任副厂长但当时的厂长并不看好他的能力孙飘扬因此在公司经常受到排挤看好孙的徐维钰决心改革换掉老厂长32岁的孙飘扬终于在而立之年后被扶正成为了连云港制药厂的厂长

    2.仿制

    摆在孙飘扬面前的是三座大山

    虽然在孙出任厂长的那一年连云港制药厂扭亏为盈实现了利润8万元这在当年不是一笔小的数目但厂子主要生产的药品红药水紫药水和片剂技术含量低单位利润低俨然一片红海市场

    孙飘扬后来回忆说1991年的时候我天天看财务报表天天算账让公司活下来那时候厂里生产的螺旋霉素红霉素一片卖一分钱累死也无法改变现状总归要寻求出路

    因此在利润面前孙没有被冲昏头脑科班出身的他清楚的知道作为一家药企没有属于自己的独立研发能力一切利润终将成为泡影

    当时的连云港制药厂已经拥有三百多名员工看似很高的利润一分摊便寥寥可数孙飘扬明白如果继续依照现有的产品经营连云港制药厂将在竞争中处于劣势而在此时隔壁的东风制药厂已经更名为正大天晴而陶惠启已经带领着正大天晴在购买专利的路上越走越远

    而从无到有此时摆在孙飘扬面前的只有一条路仿效正大天晴的做法购买专利

    可是就算把公司存款翻个底朝天算上一年不到十万的利润到哪里才能买到这么便宜的专利买什么专利成为了摆在孙面前的第一座大山

    财务上的重负加上员工的不理解令孙很痛苦在员工大会上他动情地说没有技术命运就在别人手里而我们要掌握自己的命运富贵险中求在风险面前孙飘扬选择了承担他太想证明自己做出自己的成绩

    后来孙飘扬回忆道公司当年只有一台丰田老式面包车还是老厂长留下来的发动机都不行了都不舍得买辆新的因为要把钱挤出来做研发

    在困难面前无论是孙飘扬还是陶惠启都选择了赌技术

    终于孙找到了一种名叫VP16依托泊苷的抗癌针剂并花光了厂里全部的现金买下了这款专利于是连云港制药厂开启了依照专利的仿制药之路由此打开了中国仿制抗癌化药之门

    由于连云港制药厂此前一直生产药片和胶囊只能依靠陈旧的设备土法炼钢因此他们并没有生产制剂所必需的设备和安全卫生标准于是孙决定把VP16生产成胶囊不出所料该产品一经推出便打响了名声当年就贡献了一百多万的利润孙飘扬及其弟兄们也收获了在仿制抗癌化药上的第一桶金

    拿着这一百多万孙飘扬又把挣来的钱重新投入到研发中1992年他又斥资120万买下了中国医科院药研所开发的抗癌药——异环磷酰胺的专利这是一场决定公司生死存亡的豪赌毕竟在制药行业专利只是起点设备生产包括临床实验都是一个漫长的过程而一切的一切决定一款药物生死命运的判官就是CFDA国家食品药品监督管理总局的批复文件

    借着那一代企业家敢于冒风险的韧劲儿孙飘扬决定豪赌第一次接触技术难度如此之高工艺要求如此之精细的药物孙飘扬觉得既是机遇又是挑战经过三年试生产及临床测验1995年恒瑞自产异环磷酰胺横空出世打破了该领域的空白一炮而红后连云港制药厂也因此成为了我国抗癌药领域的领导者

    于是从无到有从仿制到成为领导者孙飘扬带领着连云港制药厂跨过了历史洪流中的第二座大山

    尝到了抗癌药的甜头后孙飘扬对其前景更加看好90年代的中国癌症发病率并没有如今这么高而当时赫赫有名的大厂都不愿扎进出力不讨好的抗癌药领域凭借短暂而又宝贵的市场空白期连云港制药厂的主营业务开始迈入抗癌药这条赛道虽然孙后来又进军了手术用药等新品类但抗癌药一直都是公司的大头1996年连云港制药厂销售额突破一亿元

    为了获得更加雄厚的资金用于企业经营和研发1997年江苏连云港制药施行了股份制改造并更名为恒瑞医药2001年十月恒瑞医药登陆上海证券交易所共募资近5亿元不久恒瑞医药斥资2亿元在上海张江设立研发总部此中心参照美国四大药企之一的Chrion体系建立紧接着恒瑞拿下了20%的抗癌药市场坐实了抗癌药领域的头把交椅

    2003年恒瑞医药开启了MBO进程MBOManagement Buy-Outs即管理层收购通过管理层收购公司控制权实现管理层和所有者合一MBO既可以提高管理层积极性让他们感觉是在给自己赚钱又可以解决公司治理结构的委托-代理问题使得管理层和所有者利益一致尤其在一家以研发为核心的创新药企中短期在位股东市场价值最大化短期经营业绩本身就是一对矛盾点而MBO的施行很好的平衡了药企固有的矛盾

    通过把股权转让给管理层建立的天宇医药等民企恒瑞管理层逐步控股恒瑞2006年天宇医药持股恒瑞24.6%成为公司的实际控制人而恒瑞也完成了进军创新药的最后一座大山的攀登

    3.创新

    孙飘扬想做创新药

    虽然恒瑞已经站上了抗癌药头把交椅但创新药并不是想做就能做的一需要钱二需要时间

    根据欧洲制药工业协会联盟2014年的统计一个创新药物的研发周期大约是10到15年其研发费用大约为12亿美金到2017年德勤会计师事务所在研究报告中指出这个数字已经增长至14年和15.4亿美元如果专利期是20年的话留给一个新药的创新保护期只有不到10年

    所以即便恒瑞已经成长为销售额上亿的巨头可自研创新药仍然需要华丽的冒险

    在新药保护期内新药的售价很高可以带来丰厚的利润但需要冒巨大的风险一旦在试生产及临床实验中任何一个阶段遇阻将万劫不复这是一场豪赌即使是恒瑞当时的体量营业收入11.79亿元净利润1.6亿元2005年也很难玩得转

    何况在那个年代还有许许多多的像我不是药神中讲的那样从国外走私未获授权专利药的现象出现也打击了许多药厂自主研发创新药的积极性

    因此恒瑞只能通过仿制药为创新药续命优先发展仿制药并通过仿制哪些从未被仿制的创新药进行首仿获取比其他仿制药更高的利润来支持研发和创新

    而创新药的选择也一直困扰着孙飘扬既然要豪赌就要赌一个成功率最高的需求量大的2004年钟情于抗癌药的孙发现抗胃癌药是一个好的方向首先胃癌在全球发病率全球排第二2018而在新发胃癌患者中中国人占一半而从国内来看我国癌症中胃癌发病率排第二死亡率第三且胃癌早期临床症状不明显60%-80%的患者查出即晚期查出后五年生存率不到五分之一即使是化疗也有70%-80%的患者面临失败风险胃癌急需一款救命药来延长化疗失败后患者的生存期

    孙飘扬决心研发这种药2004年阿帕替尼产品名艾坦在恒瑞立项我国的抗癌药进入创新药时代

    2004年阿帕替尼毒理药理研究启动并分别于2008年2010年和2013年完成I期II期III期临床试验2014年十年研发阿帕替尼终获CFDA批准上市产品名艾坦

    阿帕替尼是全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物同时也是全球第一个在胃癌标准二线化疗失败后被证实有效可以显著延长患者无进展生存期PFS和总生存期OS的药物潜在市场空间10亿元十年一剑功德圆满

    4.从小分子到PD-1

    在抗癌创新药领域依照组构成分可以分为由小分子化合物构成的新分子实体new molecular entityNME和单克隆抗体单抗monoclonal antibodymAb或重组蛋白因子等生物制剂相比于新分子实体对药物作用靶点比较了解可以通过靶点筛选分子生物制剂则更多依靠对表型的筛选和生物学的研究去获得新的分子因此也充满了更多的未知和风险

    生物制剂中的明星产品便是单克隆抗体中的PD-1/PD-L1说到PD-1/PD-L1就不得不说一下癌症的免疫疗法

    癌细胞的一大特点是免疫逃逸其表面蛋白可以帮助其逃脱机体自身免疫细胞的攻击也就是说如果能解决掉癌细胞的免疫逃逸问题我们就可以用自身的免疫系统来杀死癌细胞

    而通过PD-1/PD-L1的作用机体可以重新激活免疫T细胞已被肿瘤细胞的免疫作用让癌症可以像平常感冒发烧一样通过自身免疫力自愈

    因为PD-1/PD-L1的作用对象是免疫细胞因此依照免疫系统的广谱性目前上市的PD-1单抗陆续获得了诸如非小细胞肺癌霍奇金淋巴瘤黑色素瘤胃癌乳腺癌膀胱癌和结直肠癌等多个癌症的批准据统计患者有70%以上产生免疫应答对应的市场容量超过300万人

    而PD-1在临床试验中表现出的客观缓解率ORR也远高于同病种的小分子靶向药

    对于国内肿瘤老大哥来说PD-1对于恒瑞就是保住其地位的核心产品虽然在之前恒瑞已拥有吡咯替尼阿帕替尼等小分子靶向药物也有19k这样的解决化疗副作用的仿制药但没有PD-1就会在抗癌药领域止步不前

    2016年10月恒瑞首个PD-1产品HCC 2L开始伦理审查开启了我国自研PD-1的先河11月君实生物的MLN 2L也开启了审查之路在2016-2017年的节点上中国免疫治疗药在这片土地遍地开花PD-1研发先后又有百济神州信达生物制药等企业加入而在此时此刻相比于差距巨大的小分子靶向药我国在PD-1领域和国外生物巨头百时美施贵宝默沙东等企业的差距已经缩小到2年以内终于赶上了抗癌药最新领域的第一班列车

    2018年12月17日君实生物的特瑞普利单抗拓益获得NMPA批准上市成为首款国产获批PD-1单抗仅仅比全球首款——百时美施贵宝的纳武利尤单抗晚了6个月随后信达生物的信迪利单抗达伯舒恒瑞医药的卡瑞利珠单抗艾立妥也于2018年12月和2019年5月上市我国PD-1进入了爆发期而上市后三家企业在此领域的业绩也都创下了销售额破三亿元的大好开局

    虽然PD-1目前面临着副作用多需联合用药的弊端且适应症较少对于实体瘤来说有着太多局限性但从小病种到大病种全面治疗只是时间问题

    那年蜗居在连云港制药厂里艰苦研发的孙飘扬和团队也许从未想过有一天我们在抗癌药领域和国外的差距能够如此之小甚至走在了世界前列

    5.走出去

    2015年随着恒瑞卡瑞利珠单抗以8亿美金的价格转让给美国Incyte公司中国药企实现了向国外输出创新药技术的零突破

    与国内市场相比海外市场对技术的要求更高利润也更足赚到足够的钱后孙飘扬还是希望把利润留给研发孙飘扬相信这条路是走的通的毕竟以仿制药起家的日本武田制药也是通过打响品牌仿制药起家进而出口到欧美再凭借创新药上市...最终跃升为全球前二十制药巨头

    因为医药行业的竞争规则就是如此简单一切拼技术技术决定药企兴亡而技术需要钱没钱就要从最简单的仿制药开始逐步做到首仿再用赚来的钱研发这不仅是我国抗癌药的野蛮生长路径更是中国创新药走下的艰辛之路

    回看数据恒瑞的研发支出占比常年位居10%以上2018年公司研发投入26.7亿元占营收比例15.33%研发投入全国第一而像正大天晴复星医药等国内医药巨头其研发比例也和恒瑞医药旗鼓相当

    在这个研发改变命运的时代望着已四千亿市值的恒瑞医药市场价格屡创新高61岁的孙飘扬也许会想起在无数个辗转反侧的夜晚壮士断腕痛下决心购买专利的无数个日日夜夜

    11月15日百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼突破性疗法的身份优先审评经FDA美国食品药品监督管理局获准上市比预定回复日期提早了近4个月实现了中国原研新药出海零突破

    6.尾声

    在生物制药行业发展日新月异的今天新技术新方法层出不穷癌细胞免疫疗法除了PD-1之外与其齐名的CAR-T技术也崭露头角

    CAR-T一直被认为是唯一可以彻底清除癌细胞的方法截止目前我国已经有2款进口3款国产PD-1类产品在临床上造福癌症患者但CAR-T技术在我国尚未临床应用在美国FDA已于2017年8月批准CAR-T疗法临床实用而我国预计在明年也会批准

    CAR-T和PD-1虽然都属于免疫疗法但其原理不同治疗效率也不甚相同据统计PD-1的治疗效率可以达到20%左右而CAR-T治疗效率可以达到惊人的75%虽然其治疗费用十分昂贵

    目前被批准应用于临床治疗的CAR-T产品只有美国诺华的Kymiah和凯特的Yescarta而纵观国内CAR-T产品虽然至今已有22家公司的33个CAR-T免疫疗法进入临床试验阶段但距离上市使用还要有很长的路要走

    而且定制成本高安全性低等问题接踵而至也影响着CAR-T的产业化进程

    此时尤其需要无数个孙飘扬一样的药王站出来用我们的智慧和坚韧实现中国式创新

    因为回看中国创新药走过的艰辛之路我们始终坚信道长且阻行则将至

    文章来源于原创 猫饭

    参考文献

    2018年全球癌症统计数据美国癌症学会

    定位中国制药创新未来——恒瑞医药深度报告新时代证券

    生物医药行业专题报告国内PD-1单抗商业化开局第一梯队铸就护城河平安证券

    PD-1的天王山之战泛肿瘤市场最大药国信证券

    企业史视角下制药公司的发展以恒瑞医药为例中国药科大学

    甲磺酸阿帕替尼片艾坦中国上市会纪要

    中国医药企业家科学家投资家大会暨新中国成立70周年医药产业发展成就展会议纪要

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    孙飘扬中国药王家族诞生世纪人物

    与PD-1齐名的CAR-T,在中国怎么样了?腾讯新闻


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